Depay a debutat în octombrie 2013, în timpul unui meci de calificare pentru Cupa Mondială împotriva Turciei. În vârstă de 19 ani, el l-a înlocuit pe Jeremain Lens în minutul 89 al victoriei cu 2-0 de la Istanbul.
În cele 99 de meciuri de seniori pentru echipa olandeză care au urmat, 19 au avut loc la un turneu major. Depay se află în prezent pe locul al doilea în topul celor mai buni marcatori din toate timpurile ai Olandei, fiind la doar patru goluri în urma lui Robin van Persie, care a înscris 50 de goluri.
Memphis nu a mai fost convocat la echipa națională a Olandei după ce s-a transferat la formația braziliană Corinthians în 2024. Olandezul a impresionat, însă, în Serie A braziliană, contribuind la succesul lui Corinthians în lupta pentru salvarea de la retrogradare, marcând nouă goluri și oferind alte unsprezece pase de gol în cele 29 de meciuri disputate pentru clubul din Sao Paulo.
Antrenorul echipei naționale, Ronald Koeman, a decis să îl convoace din nou pentru sferturile de finală ale UEFA Nations League împotriva Spaniei. Depay a fost titular în ambele partide și a atins pragul de 100 de meciuri jucând duminică în manșa secundă.
Depay a devenit al zecelea jucător din istoria Olandei care bifează 100 de selecții. Fostul star de la Inter și Galatasaray, Wesley Sneijder, conduce lista tuturor timpurilor cu 134. Fostul portar al lui Ajax și Manchester United Edwin van der Sar îl urmează cu 130. Frank de Boer (112), Rafael van der Vaart (109), Daley Blind (108), Giovanni van Bronckhorst (106), Dirk Kuyt (104), Robin van Persie (102) și Arjen Robben (101) completează "Clubul celor 100".
Atacantul în vârstă de 31 de ani și-a început cariera la PSV și de atunci a jucat pentru Manchester United, Olympique Lyon, Atletico Madrid și actualul său club, Corinthians.