Pisilli, în vârstă de 20 de ani, este un produs al academiei grupării 'giallorossa', de unde a fost promovat la prima echipă. El a avut până în prezent 34 de apariții pentru echipa de seniori a Romei, marcând în total patru goluri, în Serie A, Europa League şi Coppa Italia.
Aceste performanțe l-au ajutat să debuteze în prima reprezentativă a Italiei în octombrie 2024, la doar câteva zile după ce de-a 20-a sa aniversare.
Vechiul său contract urma să expire în iunie 2026, iar noul acord i-a adus şi o creştere salarială semnificativă.
Niccolo Pisilli a debutat la prima echipă a lui AS Roma sub comanda antrenorului Jose Mourinho, pe 6 mai 2023, într-un meci pierdut pe teren propriu în fața formației Inter Milano (0-2). El avea 18 ani, 7 luni şi 13 zile la momentul respectiv.
Tânărul mijlocaş a marcat primul său gol ca profesionist în decembrie 2023, în cursul victoriei cu 3-0 în fața formației Sheriff Tiraspol, în Europa League.