Născut în Argentina, în iunie 1986, Muslera a debutat ca profesionist în 2024, alături de Montevideo Wanderers, iar apoi a mai jucat la Nacional Montevideo şi Lazio Roma, iar din 2011 joacă pentru Galatasaray.
"Fernando Muslera şi-a anunțat retragerea din echipa naționala a Uruguayului, după 133 de meciuri, patru Cupe Mondiale disputate şi câştigarea Copa America în 2011", a precizat Federația uruguayană de fotbal într-un comunicat postat pe rețelele de socializare, alături de un videoclip cu meciurile disputate pe portar, inclusiv unul împotriva Ghanei, în sferturile de finală ale Cupei Mondiale 2010 din Africa de Sud.
Pe 10 octombrie 2009, Muslera a disputat primul său meci în tricoul naționalei "celeste", împotriva Ecuadorului, câştigat cu 2-1 de elevii selecționerului Oscar Washington Tabarez.
Muslera este al doilea fotbalist uruguayan cu cele mai multe apariții la Cupa Mondială (16), în condițiile în care la turneul final din 2018, desfăşurat în Rusia, a fost rezerva lui Sergio Rochet.
La Cupa Mondială din 2010, Muslera a fost eroul naționalei țării sale, pe care a ajutat-o să se califice în semifinale, după ce a apărat două penalty-uri în meciul cu Ghana, câştigat la loviturile de departajare de Uruguay.
El a strălucit apoi şi în campania victorioasă de la Copa America 2011, competiție la care s-a remarcat în special în semifinala cu Argentina, în care a apărat şutul lui Carlos Tevez la loviturile de departajare şi a încheiat turneul cu doar trei goluri încasate şi trofeul în mâinile sale.